本文摘要：類風濕性關節炎是多種細胞因子聯合起到的結果。

類風濕性關節炎是多種細胞因子聯合起到的結果。針對單個細胞因子的大分子靶向藥物，如腫瘤發炎因子(TNF)抑制劑，給RA化療帶給了突破，但也遇上了化療效果大大提升的瓶頸。

近年來，JAK抑制劑的經常出現為RA化療的更進一步提高帶給了曙光。近日，在中華醫學會風濕病與免疫學分會2019年年會上，北京協和醫院風濕病與免疫學分會趙燕醫生公開發表了為題《JAK-STAT通路:RA化療的革新者?》的演說。趙燕博士為觀眾詳細分析了JAK-STAT通路的起到機制，探究了JAK-STAT通路對臨床化療的救贖。

“JAK抑制劑未來將會淪為化療類風濕性關節炎的革命性藥物，”他說道。01JAK-STAT通路:免疫治療的新靶點細胞因子是由體內多種細胞分泌的。它們所含六種小分子蛋白，調節先天免疫系統和適應性免疫系統，調節細胞生長和分化，修繕的組織受損。

還包括:白細胞介素、干擾素、腫瘤發炎因子家族、遺跡性刺激因子、趨化因子、生長因子等:近300種細胞因子對細胞生長有刺激作用。根據其細胞外蛋白質的結構,適當的不受體細胞分成免疫球蛋白受體I型細胞因子受體(也稱作肝臟因子受體),II型細胞因子受體(也稱作干擾素受體),III型細胞因子受體(也稱作腫瘤發炎因子受體)和G蛋白耦合受體。

它細胞內有所不同細胞因子的信號轉導。在人體中，有所不同的細胞因子途徑是有所不同的。目前有幾十種免疫系統涉及的細胞通路，其中JAK-STAT是細胞內細胞因子數量的信號通路，主要是I/II型細胞因子的傳送JAK-stat信號通路在JAK-stat通路中，細胞因子與受體融合，造成與受體相連的JAK再次發生二凝、磷酸化和活化;活化的JAK磷酸化受體上的酪氨酸殘基曝露了stat的SH2融合位點。

stat通過SH2結構域與磷酸化受體融合而被磷酸化。磷酸化的stat構成同源二聚體，曝露其核定位序列(NLS)轉入細胞核，調控基因的mRNA和拷貝。JAK家族由Jak1、JAK2、JAK3和Tyk2蛋白構成。

有所不同的JAK人組裝載有所不同的信號(圖2)，如jak1-jak2對免疫系統功能有最重要影響，如Th1細胞分化、NK細胞、巨噬細胞活化等;而jak2-tyk2主要細胞內IL-12/23細胞因子信號，調節IL-17分化等，與炎癥密切相關?；A研究的了解給臨床工作者帶給了更加多的救贖。JAK通路已淪為自身免疫性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤化療的最重要靶點。

02JAK抑制劑:類風濕關節炎化療的革新者?在用作化療類風濕性關節炎之前，JAK抑制劑早已經常出現在化療血液病，如紅細胞激增癥。Jak1/JAK2抑制劑主要用作化療高危骨髓纖維化。在狼瘡的發作機制中，后天免疫和先天免疫系統都起著最重要的起到。對JAK的誘導可以同時對二者產生一定的影響。

臨床研究證實，JAK抑制劑在化療遺傳性狼瘡方面獲得了較好的效果。目前類風濕關節炎已淪為JAK抑制劑臨床應用于的最重要研究領域。在中國上市的Toretib和baretinib是pan-JAK抑制劑。趙燕博士指出，JAK抑制劑的特異性否越高就越好，目前還沒定論，必須更進一步的臨床研究來探尋。

他認為，在應用于大分子靶向藥物化療類風濕性關節炎方面仍不存在許多不能解決的艱難。例如，大分子靶向藥物不能與細胞外因子相互作用，可以通過靜脈或皮下給藥。它的生產成本低，運輸和儲存艱難。

長年化療患者有可能產生外用抗體，造成過敏和耐藥。大分子靶向藥物的半衰期較長，對患者各有利弊。